OBJAWY:
Objawy w nerwiaku płodowym są niezwykle różnorodne. Spowodowane są obecnością uciskającego tkanki guza, występowaniem przerzutów oraz produkcją katecholamin przez komórki nowotworu.
- Nieswoiste objawy spowodowane przerzutami
- utrata masy ciała
- podwyższona temperatura
- senność
- bladość
- osłabienie
- drażliwość, niepokój.
Objawy spowodowane przez ucisk guza lub obecność przerzutów w zależności od lokalizacji:
- Szyja
- macalny guz
- zespół Hornera w przypadku umiejscowienia w zwojach szyjnych pnia współczulnego
- Oczodół i gałka oczna
- wybroczyny i podbiegnięcia krwotoczne w okolicy oczodołu (krwiaki okularowe, „oczy szopa pracza”, ang. raccoon eyes), wytrzeszcz gałki ocznej
- obrzęk powiek i spojówek
- obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
- zanik nerwu wzrokowego
- krwawienia do siatkówki
- zez
- Klatka piersiowa (śródpiersie tylne)
- duszność, kaszel, stridor
- infekcje płuc
- ból w klatce piersiowej
- zaburzenia połykania
- obrzęk szyi, zespół żyły głównej górnej (lokalizacja w śródpiersiu tylnym)
- bez objawów (guzy umiejscowione w dolnej części klatki piersiowej)
- Jama brzuszna
- rosnący, macalny guz, przemieszczający nerkę przednio-bocznie i do dołu
- brak łaknienia
- wymioty
- ból brzucha
- zmniejszenie masy ciała
- nadciśnienie tętnicze spowodowane uciskiem naczyń nerkowych przez guz
- hepatomegalia w przypadku przerzutów do wątroby
- gwałtowny wzrost guza, ból, bladość powłok, hipotonia tętnicza w przypadku krwotoku do guza
- Okolica przykręgosłupowa
- zlokalizowany ból pleców
- zaburzenia neurologiczne spowodowane uciskiem korzeni nerwów grzbietowych
- paraplegia
- zespół ogona końskiego
- ataksja móżdżkowa
- przeczulica
- zaniki mięśniowe
- skolioza
- zaburzenia funkcji pęcherza moczowego
- zaburzenia funkcji zwieracza odbytu
- Miednica
- zaparcia
- niepokój w czasie oddawania moczu
- zastój moczu
- masa guza wyczuwalna w badaniu per rectum
- Kościec
- niedokrwistość z powodu niewydolności szpiku
- bóle kości
- niepokój (u młodszych dzieci)
- Skóra i tkanka podskórna
- mnogie guzki podskórne (charakterystyczne dla IV fazy neuroblastoma u niemowląt, rzadko poza okresem wczesnego dzieciństwa). Mają postać licznych wykwitów grudkowych lub guzkowych średnicy 2–20 mm, o niebieskawym kolorze (określane niekiedy w piśmiennictwie anglojęzycznym jako blueberry muffins – bułeczki nadziewane jagodami). Wykwity mają tendencję do blednięcia w części środkowej i tworzenia się rumieniowatej otoczki po 2–3 minutach od podrażnienia zmiany przez potarcie; objawy te są związane z uwalnianiem obkurczających naczynia krwionośne katecholamin przez komórki guza. Zmiany skórne mogą występować na powierzchni całego ciała, najczęściej w obrębie tułowia i kończyn.
Zespoły paraneoplastyczne
- Objawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją katecholamin
- nadciśnienie tętnicze
- napadowe zaczerwienienie twarzy, pocenie się
- kołatanie serca
Objawy takie opisywano u ciężarnych z wrodzonym neuroblastoma płodu („mirror syndrome”); w jednym przypadku guz przerzutował do łożyska.
- Objawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją VIP
- wodniste biegunki
- bóle brzucha
- atonia jelit
- nasilona hipokalemia
- Encefalopatia móżdżkowa (zespół opsoklonie-mioklonie)
Dotyczy około 2-4% pacjentów z neuroblastoma, jego etiologia nie jest znana. Składają się na niego gwałtowne, chaotyczne ruchy gałek ocznych, postępująca ataksja i nieregularne, miokloniczne skurcze mięśni. Objawy zazwyczaj ustępują po usunięciu ogniska pierwotnego, ale u 70-80% pacjentów pozostają długotrwałe deficyty neurologiczne.
DIAGNOSTYKA:
Rozpoznanie stawiane jest na podstawie histopatologicznego potwierdzenianeuroblastoma w bioptacie guza lub biopsji szpiku i podwyższonego poziomu katecholamin w osoczu lub ich metabolitów w moczu.
Ocenie wielkości ogniska pierwotnego i ewentualnych przerzutów służą badania obrazowe:
- rtg jamy brzusznej i klatki piersiowej
- scyntygrafia kośćca z użyciem 123I-mIBG (znakowanej jodem-123 benzyloguanidyny)
- tomografia komputerowa lub MRI okolicy guza
- mielografia w przypadku objawów neurologicznych.
STOPNIE ZAAWANSOWANIA
Przyjęty system oceny klinicznego zaawansowania nowotworu Evansa dzieli pacjentów na pięć grup:
stadium | Opis |
---|---|
I | Guz ograniczony do jednego narządu, możliwy do usunięcia w całości. |
II | Guz nacieka poza narząd, w którym się rozwinął, nie przekracza jednak linii środkowej ciała. Węzły chłonne po stronie, w której rozwija się nowotwór zajęte lub nie. |
III | Guz przekracza linię środkowa ciała, ipsilateralne węzły chłonne z przerzutami lub bez. |
IV | Odległe przerzuty drogą krwi do narządów wewnętrznych: płuc, wątroby, mózgu, do tkanek miękkich i odległych węzłów chłonnych. |
IVS | Niemowlęta z małym guzem nadnercza (jak w stadium I i II), przerzutami do wątroby, szpiku kostnego lub skóry, bez zniszczenia struktury kości. |
Mimo że powszechnie używa się systemu INSS, trwają prace nad nowymi wytycznymi. W 2005 roku onkolodzy dziecięcy z International Neuroblastoma Risk Group (INRG) na podstawie 8.800 przypadków neuroblastoma z Europy, Japonii, Kanady, USA i Australii z lat 1990–2002 zaproponowali nowy system klasyfikacji guzów. Badania retrospektywne wykazały wysoki współczynnik przeżyć w grupie wiekowej 12–18 miesięcy, wcześniej kategoryzowanej jako grupa wysokiego ryzyka, co uzasadniło decyzję o przeklasyfikowaniu pacjentów w wieku 12–18 miesięcy bez amplifikacji MYCN do grupy średniego ryzyka.
Nowa klasyfikacja guzów w momencie rozpoznania według International Neuroblastoma Risk Group (International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS).
- Stopień L1: zlokalizowana choroba bez czynników ryzyka
- Stopień L2: zlokalizowana choroba z czynnikami ryzyka
- Stopień M: rozsiana choroba
- Stopień MS: rozsiana choroba, typ „specjalny” (odpowiada 4S).
LECZENIE
- Stopień I zaawansowania
Wystarczające jest chirurgiczne całkowite usunięcie zmiany.
- Stopień II zaawansowania
Zaleca się krótkotrwałą chemioterapię w wypadku zajęcia węzłów chłonnych. W przypadku penetracji guza do kanału kręgowego nie zaleca się rutynowo laminektomii i napromieniania, ale również tylko chemioterapię.
- Stopień III i IV zaawansowania
Stosuje się agresywne, skojarzone leczenie chemiczne, chirurgiczne i radioterapię według bieżącego protokołu (ESIOP-HRNBL). Protokół składa się z chemioterapii indukcyjnej (cyklofosfamid, winkrystyna, etopozyd, cisplatyna, karboplatyna), w przerwach między blokami podaje się także G-CSF (filgrastim). Po zakończeniu chemioterapii pobiera się komórki macierzyste do późniejszej megachemioterapii, a następnie podejmuje się próbę resekcji całkowitej guza pierwotnego. Kolejnym etapem leczenia jest zastosowanie megachemioterapii z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. Miejsce, w którym znajdował się guz pierwotny poddaje się napromienianiu. Po zakończeniu radioterapii, przeprowadza się terapię choroby resztkowej izotreotyniną albo monoklonalnymi przeciwciałami anty-GD2.
- Stopień IVS zaawansowania
W zależności od oceny czynników ryzyka (Philadelphia score) na podstawie stanu ogólnego pacjenta można w ogóle nie prowadzić leczenia i obserwować pacjenta („watch and wait”) lub prowadzi się krótkotrwałą chemioterapię.
Terapie eksperymentalne
Inhibitory topoizomerazy
Topotekan i irynotekan są mało toksyczne i dają dobre efekty, zwłaszcza w połączeniu z cyklofosfamidem.
Immunoterapia
GD2 jest disialogangliozydem ulegającym wysokiej ekspresji w komórkach guza; celowane terapie anty-GD2 są w I i II fazie badań klinicznych.
Retinoidy
Randomizowane badanie nad skutecznością kwasu 13-cis-retinowego po chemioterapii ablacyjnej pozwoliło wykazać potencjalną skuteczność retinoidów w terapii pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.
Inhibitory angiogenezy
Unaczynienie guza koreluje z agresywnością fenotypu; inhibitory angiogenezy stanowią atrakcyjną opcję terapeutyczną. Badania przedkliniczne dały jak dotąd rozbieżne wyniki.
Inhibitory kinaz tyrozynowych
Małocząsteczkowy inhibitor kinazy Trk, CEP-701 (KT-6587), wykazywał wysoką skuteczność hamowania wzrostu komórek neuroblastoma in vivo. Trwają badania kliniczne I fazy nad tym lekiem.
Aktualne i zakończone badania kliniczne nad nowymi terapiami
Ostatnie badania skupiają się na ograniczeniu działań terapeutycznych w grupie pacjentów niskiego i pośredniego ryzyka, przy utrzymaniu przeżywalności rzędu 90%. Badanie na 467 pacjentów niskiego ryzyka (A3961) prowadzone od 1997 do 2005 potwierdziło hipotezę, że leczenie w tej podgrupie chorych może być zredukowane. Pacjenci z korzystnymi czynnikami rokowniczymi (grading guza i odpowiedź na leczenie) otrzymali cztery cykle chemioterapii, a ci z niekorzystną charakterystyką choroby osiem cykli, z trzyletnim całkowitym przeżyciem i ogólną przeżywalnością rzędu 90% dla całej kohorty badanych. Planuje się zintensyfikowanie leczenia u pacjentów z aberracjami chromosomowymi 1p36 lub 11q23, jak również u tych chorych, którzy nie odpowiadają na leczenie.
Z drugiej strony, w ostatnich 15 latach intensyfikowano leczenie w grupie pacjentów wysokiego ryzyka. Sprawdzano skuteczność różnych protokołów indukcji chemioterapii, zmiany czasu zabiegu chirurgicznego, przeszczepów komórek pnia, zmian dawkowania radioterapii, a także przeciwciał monoklonalnych i retinoidów w zwalczaniu choroby resztkowej. Ostatnie badania kliniczne III fazy mające na celu zwiększenie przeżywalności pacjentów grupy wysokiego ryzyka pozwoliły (lub pozwolą) odpowiedzieć na następujące pytania:
- 1991-1996: Pierwsze badanie z randomizacją (faza III) na grupie 379 pacjentów wysokiego ryzyka przeprowadzone przez Children’s Cancer Group (CCG-3891) dowiodło zwiększonego przeżycia po zastosowaniu terapii mieloablacyjnej (drogą napromieniania całego ciała) i kwasu 13-cis-retinowego (Accutane)
- 1996-2003: Niemieckie (GPOH) badanie z randomizacją NB97 miało na celu porównanie przebiegu choroby u 295 pacjentów wysokiego ryzyka poddanych przeszczepowi komórek pnia lub skonsolidowanej chemioterapii. Wyniki dowodziły wyższej przeżywalności w podgrupie której przeszczepiono komórki pnia.
- 2000-2006: Badanie COG-A3973 na grupie 486 pacjentów miało odpowiedzieć na pytanie kliniczne odnośnie zastosowania oczyszczonych komórek pnia w protokole CEM-LI (karboplatyna, etopozyd, melfalan, miejscowe napromienianie). Przeszczepione komórki pnia nie zwiększyły przeżycia pacjentów.
- 2000-2012: Kolejne badanie (COG-ANBL0032) na 423 pacjentach ma wykazać, czy przeciwciało ch14.18 z IL-2 iGMCSF (niemieckie badania retrospektywne GPOH NB90 i NB 97 z małymi dawkami i bez leczenia cytokinami) zwiększy przeżywalność chorych.
- 2002-2008: Międzynarodowe Towarzystwo Onkologii Dziecięcej (SIOP, International Society of Paediatric Oncology) utworzyło Europejską Grupę Neuroblastoma (European SIOP Neuroblastoma Group, ESIOP NB) w 1994 roku, a badania kliniczne protokołu dla neuroblastoma wysokiego ryzyka weszły w III fazę w 2002 roku (SIOP-EUROPE-HR-NBL-1). Zastosowano „przyspieszony” protokół COJEC (8 cykli chemioterapii oddzielonych dziesięciodniowymi przerwami), po którym przeszczepiono komórki pnia i w jednej grupie zastosowano CEM (karboplatynę, etopozyd, melfalan), a w drugiej BuMel (busulfan, melfalan) i następnie w jednej grupie wdrożono leczenie przeciwciałami ch14.18, a w drugiej nie. Badanie pozwoli ocenić skuteczność czynników wzrostu i porównać protokoły przeszczepów z lub bez zastosowania przeciwciał ch14.18l wszyscy pacjenci otrzymają kwas 13-cis-retinowy. W badaniu weźmie udział 1000 pacjentów (175 na rok).
- 2005-2010: Trwające niemieckie badanie z randomizacją NB2004 na grupie 642 pacjentów wszystkich grup ryzyka (około połowa wysokiego ryzyka) ma na celu sprawdzenie skuteczności topotekanu w połączeniu z terapią MIBG. Protokół dla grupy wysokiego ryzyka przewiduje sześciomiesięczne leczenie kwasem 13-cis-retinowym po przeszczepie, następnie 3 miesiące przerwy i kolejne trzy miesiące podawania kwasu 13-cis-retinowego.
- 2007: Badanie kliniczne III fazy COG (ANBL0532) zainaugurowane w grudniu 2007 na grupie 495 pacjentów ma na celu porównanie pojedynczych i podwójnych przeszczepów; indukcja chemioterapii przewiduje dwa cykle topotekanu
Oprócz tych badań w III fazie, instytucje badawcze takie jak Baylor College of Medicine/Texas Children’s, St. Jude Children’s Research Hospital (Memphis, Tennessee), czy Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku oferują własne, odmienne protokoły leczenia. Texas Children’s wprowadzło metodę indukcji chemioterapii („chemo-switching”) polegającą na podawaniu pulsów dużych dawek cisplatyny i małych dawek etopozydu przez kilka tygodni pierwszych dwóch cykli chemioterapii[64]. Szpital St Jude’s bada obecnie nowy protokół, zawierający irinotecan i gefitinib z 16 miesiącami chemioterapii podtrzymującej po przeszczepie komórek pnia (naprzemiennie kwas 13-cis-retinowy i topotekan). Centrum Sloan-Kettering oferuje leczenie przeciwciałami monoklonalnymi 3F8, wprowadzonymi do leczenia w połowie lat 80. Przeciwciała te stosowane są w leczeniu choroby resztkowej lub w fazie konsolidacji chemioterapii zamiast przeszczepu komórek pnia.
ROKOWANIE I CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
Ogólna przeżywalność wynosi 55% (prawie 100% w stopniu I, 75% w II, 43% w III, 15% w IV, 70–80% w IVS).
Czynniki rokownicze można podzielić na trzy główne grupy:
- czynniki rokownicze kliniczne
- histologiczne
- biologiczne.
- Czynniki kliniczne rokowania
- wiek dziecka (niemowlęta mają bardzo dobre rokowanie, a dzieci po 2 roku życia znacznie gorsze)
- umiejscowienie ogniska pierwotnego (jama brzuszna jest lokalizacją niekorzystną, guz szyi, śródpiersia, miednicy rokuje lepiej)
- wczesna normalizacja poziomu katecholamin w surowicy po rozpoczęciu leczenia (do miesiąca)
- wysoki poziom ferrytyny: > 142 μg/dl (niekorzystny)
- mnogie przerzuty w kościach (niekorzystne)
- wysoki poziom LDH w surowicy >1500 j. U. (niekorzystny)
- stosunek osoczowego poziomu kwasu wanilinomigdałowego do homowanilinowego (mniejszy niż 1 wiąże się z gorszym rokowaniem)
- stężenie neuronospecyficznej enolazy w surowicy (NSE) >100 ng/ml rokuje źle
- Czynniki histologiczne rokowania
- charakterystyka histologiczna według Shimady (zob. wcześniej)
- charakterystyka histologiczna według Joshiego – obecność zwapnień (zob. wcześniej)
- Czynniki biologiczne i genetyczne rokowania
- obecność delecji 1p35-36 (związana ze złym rokowaniem)
- inne delecje: 11q, 14q, 17q
- naddatek 17q (ang. 17q gain, niekorzystny), także na chromosomach 6, 7, 18
- amplifikacja MYCN >10 kopii jest uznawana za najbardziej niekorzystny czynnik rokowania
- koamplifikacja DDX1
- ploidia guza (guzy okołodiploidalne mają gorsze, hiperdiploidalne i okołotriploidalne lepsze rokowanie)
- ekspresja CD 44 (jest korzystna rokowniczo)
- wysoki poziom ekspresji nerwowego czynnika wzrostu TrkA wiąże się z lepszym rokowaniem.
Częste są wznowy nowotworu: w takim przypadku wymagane jest ponowne leczenie. Może to stanowić problem, ponieważ niektóre metody terapeutyczne, takie jak chemioterapia, mają ograniczoną skuteczność, wynikającą z tego, że źródłem nawrotu są komórki najbardziej oporne na cytostatyki, które były w stanie przetrwać początkowe leczenie.
Intensywna chemioterapia i radioterapia dają późne negatywne skutki. Oszacowano, że u dwóch osób z trzech, które przeżyją nowotwór w dzieciństwie, rozwinie się przynajmniej jedna przewlekła choroba, a czasami zagrażający życiu stan zdrowotny, w ciągu 20–30 lat od postawienia diagnozy nowotworu.
żródło: wikipedia.pl
żródło: wikipedia.pl
Brak komentarzy:
Prześlij komentarz