Co to takiego neuroblastoma?

Nerwiak płodowy  – złośliwy nowotwór wywodzący się z komórek cewy nerwowej (neuroblastów). Jest najczęstszym nowotworem rozpoznawanym u niemowląt. Blisko 50% przypadków neuroblastoma występuje u dzieci poniżej 2. roku życia. W około 25-35% przypadków stwierdza się nieprawidłowości genetyczne pod postacią delecji w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 1 (1p35-36). Obecność tej aberracji chromosomowej jest związana ze złym rokowaniem. Guz najczęściej rozwija się w rdzeniu nadnerczy (40% przypadków), a rzadziej w przykręgosłupowych zwojach współczulnych w jamie brzusznej (25%), może się jednak rozwinąć w każdej części pnia współczulnego. Objawy nerwiaka płodowego są niezwykle różnorodne. Spowodowane są obecnością uciskającego tkanki guza, występowaniem przerzutów oraz produkcją katecholamin przez komórki nowotworu. Należą do nich, między innymi, niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętniczezespół Hornera. W diagnostyce stosuje się biopsję aspiracyjną cienkoigłową, badania laboratoryjne (oznaczanie katecholamin w moczu), badania obrazowe (USGrtgscyntygrafiatomografia) i inne. Leczenie polega głównie na zabiegu chirurgicznym z ewentualną chemio- lub radioterapią. Rokowanie zależy od szeregu czynników, w tym od wieku dziecka, w którym wystąpił początek choroby. Nerwiak płodowy jest jednym z niewielu nowotworów złośliwych, które mogą ulec spontanicznej regresji, przechodząc od postaci niezróżnicowanej do łagodnej, dobrze zróżnicowanej.

OBJAWY:

Objawy w nerwiaku płodowym są niezwykle różnorodne. Spowodowane są obecnością uciskającego tkanki guza, występowaniem przerzutów oraz produkcją katecholamin przez komórki nowotworu.
Nieswoiste objawy spowodowane przerzutami
  • utrata masy ciała
  • podwyższona temperatura
  • senność
  • bladość
  • osłabienie
  • drażliwość, niepokój.
Objawy spowodowane przez ucisk guza lub obecność przerzutów w zależności od lokalizacji:
Szyja
  • macalny guz
  • zespół Hornera w przypadku umiejscowienia w zwojach szyjnych pnia współczulnego
Oczodół i gałka oczna
Klatka piersiowa (śródpiersie tylne)
Jama brzuszna
  • rosnący, macalny guz, przemieszczający nerkę przednio-bocznie i do dołu
  • brak łaknienia
  • wymioty
  • ból brzucha
  • zmniejszenie masy ciała
  • nadciśnienie tętnicze spowodowane uciskiem naczyń nerkowych przez guz
  • hepatomegalia w przypadku przerzutów do wątroby
  • gwałtowny wzrost guza, ból, bladość powłok, hipotonia tętnicza w przypadku krwotoku do guza
Okolica przykręgosłupowa
Miednica
  • zaparcia
  • niepokój w czasie oddawania moczu
  • zastój moczu
  • masa guza wyczuwalna w badaniu per rectum
Kościec
Skóra i tkanka podskórna
  • mnogie guzki podskórne (charakterystyczne dla IV fazy neuroblastoma u niemowląt, rzadko poza okresem wczesnego dzieciństwa). Mają postać licznych wykwitów grudkowych lub guzkowych średnicy 2–20 mm, o niebieskawym kolorze (określane niekiedy w piśmiennictwie anglojęzycznym jako blueberry muffins – bułeczki nadziewane jagodami). Wykwity mają tendencję do blednięcia w części środkowej i tworzenia się rumieniowatej otoczki po 2–3 minutach od podrażnienia zmiany przez potarcie; objawy te są związane z uwalnianiem obkurczających naczynia krwionośne katecholamin przez komórki guza. Zmiany skórne mogą występować na powierzchni całego ciała, najczęściej w obrębie tułowia i kończyn.

Zespoły paraneoplastyczne

Objawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją katecholamin
  • nadciśnienie tętnicze
  • napadowe zaczerwienienie twarzy, pocenie się
  • kołatanie serca
Objawy takie opisywano u ciężarnych z wrodzonym neuroblastoma płodu („mirror syndrome”); w jednym przypadku guz przerzutował do łożyska.
Objawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją VIP
  • wodniste biegunki
  • bóle brzucha
  • atonia jelit
  • nasilona hipokalemia
Encefalopatia móżdżkowa (zespół opsoklonie-mioklonie)
Dotyczy około 2-4% pacjentów z neuroblastoma, jego etiologia nie jest znana. Składają się na niego gwałtowne, chaotyczne ruchy gałek ocznych, postępująca ataksja i nieregularne, miokloniczne skurcze mięśni. Objawy zazwyczaj ustępują po usunięciu ogniska pierwotnego, ale u 70-80% pacjentów pozostają długotrwałe deficyty neurologiczne.
DIAGNOSTYKA: 
Rozpoznanie stawiane jest na podstawie histopatologicznego potwierdzenianeuroblastoma w bioptacie guza lub biopsji szpiku i podwyższonego poziomu katecholamin w osoczu lub ich metabolitów w moczu.
Ocenie wielkości ogniska pierwotnego i ewentualnych przerzutów służą badania obrazowe:

STOPNIE ZAAWANSOWANIA

Przyjęty system oceny klinicznego zaawansowania nowotworu Evansa dzieli pacjentów na pięć grup:

stadiumOpis
IGuz ograniczony do jednego narządu, możliwy do usunięcia w całości.
IIGuz nacieka poza narząd, w którym się rozwinął, nie przekracza jednak linii środkowej ciała.
Węzły chłonne po stronie, w której rozwija się nowotwór zajęte lub nie.
IIIGuz przekracza linię środkowa ciała,
ipsilateralne węzły chłonne z przerzutami lub bez.
IVOdległe przerzuty drogą krwi do narządów wewnętrznych: płuc,
wątrobymózgu, do tkanek miękkich i odległych węzłów chłonnych.
IVSNiemowlęta z małym guzem nadnercza (jak w stadium I i II),
przerzutami do wątroby, szpiku kostnego lub skóry, bez zniszczenia struktury kości.
Mimo że powszechnie używa się systemu INSS, trwają prace nad nowymi wytycznymi. W 2005 roku onkolodzy dziecięcy z International Neuroblastoma Risk Group (INRG) na podstawie 8.800 przypadków neuroblastoma z EuropyJaponiiKanadyUSA i Australii z lat 1990–2002 zaproponowali nowy system klasyfikacji guzów. Badania retrospektywne wykazały wysoki współczynnik przeżyć w grupie wiekowej 12–18 miesięcy, wcześniej kategoryzowanej jako grupa wysokiego ryzyka, co uzasadniło decyzję o przeklasyfikowaniu pacjentów w wieku 12–18 miesięcy bez amplifikacji MYCN do grupy średniego ryzyka.
Nowa klasyfikacja guzów w momencie rozpoznania według International Neuroblastoma Risk Group (International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS).
  • Stopień L1: zlokalizowana choroba bez czynników ryzyka
  • Stopień L2: zlokalizowana choroba z czynnikami ryzyka
  • Stopień M: rozsiana choroba
  • Stopień MS: rozsiana choroba, typ „specjalny” (odpowiada 4S).

LECZENIE



Stopień I zaawansowania
Wystarczające jest chirurgiczne całkowite usunięcie zmiany.
Stopień II zaawansowania
Zaleca się krótkotrwałą chemioterapię w wypadku zajęcia węzłów chłonnych. W przypadku penetracji guza do kanału kręgowego nie zaleca się rutynowo laminektomii i napromieniania, ale również tylko chemioterapię.
Stopień III i IV zaawansowania
Stosuje się agresywne, skojarzone leczenie chemiczne, chirurgiczne i radioterapię według bieżącego protokołu (ESIOP-HRNBL). Protokół składa się z chemioterapii indukcyjnej (cyklofosfamidwinkrystynaetopozydcisplatynakarboplatyna), w przerwach między blokami podaje się także G-CSF (filgrastim). Po zakończeniu chemioterapii pobiera się komórki macierzyste do późniejszej megachemioterapii, a następnie podejmuje się próbę resekcji całkowitej guza pierwotnego. Kolejnym etapem leczenia jest zastosowanie megachemioterapii z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. Miejsce, w którym znajdował się guz pierwotny poddaje się napromienianiu. Po zakończeniu radioterapii, przeprowadza się terapię choroby resztkowej izotreotyniną albo monoklonalnymi przeciwciałami anty-GD2.
Stopień IVS zaawansowania
W zależności od oceny czynników ryzyka (Philadelphia score) na podstawie stanu ogólnego pacjenta można w ogóle nie prowadzić leczenia i obserwować pacjenta („watch and wait”) lub prowadzi się krótkotrwałą chemioterapię.

Terapie eksperymentalne


Inhibitory topoizomerazy 

Topotekan i irynotekan są mało toksyczne i dają dobre efekty, zwłaszcza w połączeniu z cyklofosfamidem.

Immunoterapia

GD2 jest disialogangliozydem ulegającym wysokiej ekspresji w komórkach guza; celowane terapie anty-GD2 są w I i II fazie badań klinicznych.

Retinoidy

Randomizowane badanie nad skutecznością kwasu 13-cis-retinowego po chemioterapii ablacyjnej pozwoliło wykazać potencjalną skuteczność retinoidów w terapii pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Inhibitory angiogenezy

Unaczynienie guza koreluje z agresywnością fenotypu; inhibitory angiogenezy stanowią atrakcyjną opcję terapeutyczną. Badania przedkliniczne dały jak dotąd rozbieżne wyniki.

Inhibitory kinaz tyrozynowych

Małocząsteczkowy inhibitor kinazy Trk, CEP-701 (KT-6587), wykazywał wysoką skuteczność hamowania wzrostu komórek neuroblastoma in vivo. Trwają badania kliniczne I fazy nad tym lekiem.

Aktualne i zakończone badania kliniczne nad nowymi terapiami

Ostatnie badania skupiają się na ograniczeniu działań terapeutycznych w grupie pacjentów niskiego i pośredniego ryzyka, przy utrzymaniu przeżywalności rzędu 90%. Badanie na 467 pacjentów niskiego ryzyka (A3961) prowadzone od 1997 do 2005 potwierdziło hipotezę, że leczenie w tej podgrupie chorych może być zredukowane. Pacjenci z korzystnymi czynnikami rokowniczymi (grading guza i odpowiedź na leczenie) otrzymali cztery cykle chemioterapii, a ci z niekorzystną charakterystyką choroby osiem cykli, z trzyletnim całkowitym przeżyciem i ogólną przeżywalnością rzędu 90% dla całej kohorty badanych. Planuje się zintensyfikowanie leczenia u pacjentów z aberracjami chromosomowymi 1p36 lub 11q23, jak również u tych chorych, którzy nie odpowiadają na leczenie.
Z drugiej strony, w ostatnich 15 latach intensyfikowano leczenie w grupie pacjentów wysokiego ryzyka. Sprawdzano skuteczność różnych protokołów indukcji chemioterapii, zmiany czasu zabiegu chirurgicznego, przeszczepów komórek pnia, zmian dawkowania radioterapii, a także przeciwciał monoklonalnych i retinoidów w zwalczaniu choroby resztkowej. Ostatnie badania kliniczne III fazy mające na celu zwiększenie przeżywalności pacjentów grupy wysokiego ryzyka pozwoliły (lub pozwolą) odpowiedzieć na następujące pytania:
  • 1991-1996: Pierwsze badanie z randomizacją (faza III) na grupie 379 pacjentów wysokiego ryzyka przeprowadzone przez Children’s Cancer Group (CCG-3891) dowiodło zwiększonego przeżycia po zastosowaniu terapii mieloablacyjnej (drogą napromieniania całego ciała) i kwasu 13-cis-retinowego (Accutane)
  • 1996-2003: Niemieckie (GPOH) badanie z randomizacją NB97 miało na celu porównanie przebiegu choroby u 295 pacjentów wysokiego ryzyka poddanych przeszczepowi komórek pnia lub skonsolidowanej chemioterapii. Wyniki dowodziły wyższej przeżywalności w podgrupie której przeszczepiono komórki pnia.
  • 2000-2006: Badanie COG-A3973 na grupie 486 pacjentów miało odpowiedzieć na pytanie kliniczne odnośnie zastosowania oczyszczonych komórek pnia w protokole CEM-LI (karboplatynaetopozydmelfalan, miejscowe napromienianie). Przeszczepione komórki pnia nie zwiększyły przeżycia pacjentów.
  • 2000-2012: Kolejne badanie (COG-ANBL0032) na 423 pacjentach ma wykazać, czy przeciwciało ch14.18 z IL-2 iGMCSF (niemieckie badania retrospektywne GPOH NB90 i NB 97 z małymi dawkami i bez leczenia cytokinami) zwiększy przeżywalność chorych.
  • 2002-2008: Międzynarodowe Towarzystwo Onkologii Dziecięcej (SIOP, International Society of Paediatric Oncology) utworzyło Europejską Grupę Neuroblastoma (European SIOP Neuroblastoma Group, ESIOP NB) w 1994 roku, a badania kliniczne protokołu dla neuroblastoma wysokiego ryzyka weszły w III fazę w 2002 roku (SIOP-EUROPE-HR-NBL-1). Zastosowano „przyspieszony” protokół COJEC (8 cykli chemioterapii oddzielonych dziesięciodniowymi przerwami), po którym przeszczepiono komórki pnia i w jednej grupie zastosowano CEM (karboplatynę, etopozyd, melfalan), a w drugiej BuMel (busulfan, melfalan) i następnie w jednej grupie wdrożono leczenie przeciwciałami ch14.18, a w drugiej nie. Badanie pozwoli ocenić skuteczność czynników wzrostu i porównać protokoły przeszczepów z lub bez zastosowania przeciwciał ch14.18l wszyscy pacjenci otrzymają kwas 13-cis-retinowy. W badaniu weźmie udział 1000 pacjentów (175 na rok).
  • 2005-2010: Trwające niemieckie badanie z randomizacją NB2004 na grupie 642 pacjentów wszystkich grup ryzyka (około połowa wysokiego ryzyka) ma na celu sprawdzenie skuteczności topotekanu w połączeniu z terapią MIBG. Protokół dla grupy wysokiego ryzyka przewiduje sześciomiesięczne leczenie kwasem 13-cis-retinowym po przeszczepie, następnie 3 miesiące przerwy i kolejne trzy miesiące podawania kwasu 13-cis-retinowego.
  • 2007: Badanie kliniczne III fazy COG (ANBL0532) zainaugurowane w grudniu 2007 na grupie 495 pacjentów ma na celu porównanie pojedynczych i podwójnych przeszczepów; indukcja chemioterapii przewiduje dwa cykle topotekanu
Oprócz tych badań w III fazie, instytucje badawcze takie jak Baylor College of Medicine/Texas Children’s, St. Jude Children’s Research Hospital (Memphis, Tennessee), czy Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku oferują własne, odmienne protokoły leczenia. Texas Children’s wprowadzło metodę indukcji chemioterapii („chemo-switching”) polegającą na podawaniu pulsów dużych dawek cisplatyny i małych dawek etopozydu przez kilka tygodni pierwszych dwóch cykli chemioterapii[64]. Szpital St Jude’s bada obecnie nowy protokół, zawierający irinotecan i gefitinib z 16 miesiącami chemioterapii podtrzymującej po przeszczepie komórek pnia (naprzemiennie kwas 13-cis-retinowy i topotekan). Centrum Sloan-Kettering oferuje leczenie przeciwciałami monoklonalnymi 3F8, wprowadzonymi do leczenia w połowie lat 80. Przeciwciała te stosowane są w leczeniu choroby resztkowej lub w fazie konsolidacji chemioterapii zamiast przeszczepu komórek pnia.
ROKOWANIE I CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
Ogólna przeżywalność wynosi 55% (prawie 100% w stopniu I, 75% w II, 43% w III, 15% w IV, 70–80% w IVS).
Czynniki rokownicze można podzielić na trzy główne grupy:
  • czynniki rokownicze kliniczne
  • histologiczne
  • biologiczne.
Czynniki kliniczne rokowania
  • wiek dziecka (niemowlęta mają bardzo dobre rokowanie, a dzieci po 2 roku życia znacznie gorsze)
  • umiejscowienie ogniska pierwotnego (jama brzuszna jest lokalizacją niekorzystną, guz szyi, śródpiersia, miednicy rokuje lepiej)
  • wczesna normalizacja poziomu katecholamin w surowicy po rozpoczęciu leczenia (do miesiąca)
  • wysoki poziom ferrytyny: > 142 μg/dl (niekorzystny)
  • mnogie przerzuty w kościach (niekorzystne)
  • wysoki poziom LDH w surowicy >1500 j. U. (niekorzystny)
  • stosunek osoczowego poziomu kwasu wanilinomigdałowego do homowanilinowego (mniejszy niż 1 wiąże się z gorszym rokowaniem)
  • stężenie neuronospecyficznej enolazy w surowicy (NSE) >100 ng/ml rokuje źle
Czynniki histologiczne rokowania
  • charakterystyka histologiczna według Shimady (zob. wcześniej)
  • charakterystyka histologiczna według Joshiego – obecność zwapnień (zob. wcześniej)
Czynniki biologiczne i genetyczne rokowania
  • obecność delecji 1p35-36 (związana ze złym rokowaniem)
  • inne delecje: 11q, 14q, 17q
  • naddatek 17q (ang. 17q gain, niekorzystny), także na chromosomach 6, 7, 18
  • amplifikacja MYCN >10 kopii jest uznawana za najbardziej niekorzystny czynnik rokowania
  • koamplifikacja DDX1
  • ploidia guza (guzy okołodiploidalne mają gorsze, hiperdiploidalne i okołotriploidalne lepsze rokowanie)
  • ekspresja CD 44 (jest korzystna rokowniczo)
  • wysoki poziom ekspresji nerwowego czynnika wzrostu TrkA wiąże się z lepszym rokowaniem.
Częste są wznowy nowotworu: w takim przypadku wymagane jest ponowne leczenie. Może to stanowić problem, ponieważ niektóre metody terapeutyczne, takie jak chemioterapia, mają ograniczoną skuteczność, wynikającą z tego, że źródłem nawrotu są komórki najbardziej oporne na cytostatyki, które były w stanie przetrwać początkowe leczenie.
Intensywna chemioterapia i radioterapia dają późne negatywne skutki. Oszacowano, że u dwóch osób z trzech, które przeżyją nowotwór w dzieciństwie, rozwinie się przynajmniej jedna przewlekła choroba, a czasami zagrażający życiu stan zdrowotny, w ciągu 20–30 lat od postawienia diagnozy nowotworu.

żródło: wikipedia.pl

Brak komentarzy:

Prześlij komentarz